Der Bereich der therapeutischen Optionen für atopische Dermatitis (AD) hat in den letzten zehn Jahren bemerkenswerte Fortschritte gemacht. Dennoch sehen sich viele Patienten, die an moderaten bis schweren Formen der Erkrankung leiden, weiterhin mit unzureichendem Krankheitsmanagement, erheblichen behandlungsbedingten Herausforderungen und Sicherheitsbedenken konfrontiert.
Als Reaktion auf diese unerfüllten Bedürfnisse haben sich Small-Molecule-Inhibitoren, die auf intrazelluläre Signalwege abzielen, als vielversprechende Strategie herauskristallisiert, insbesondere für Patienten, die nach effektiven oralen Behandlungen suchen. Kürzlich veröffentlichte JAMA Dermatology Ergebnisse einer Phase-2-randomisierten klinischen Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von soficitinib (ICP-332; InnoCare), einem neuartigen und selektiven Tyrosinkinase-2 (TYK2)-Inhibitor, bei Erwachsenen mit moderater bis schwerer AD bewertete.
Diese doppelblinde, placebo-kontrollierte Phase-2-Studie wurde sorgfältig entworfen, um sowohl das Sicherheitsprofil als auch frühe Wirksamkeitsindikatoren von soficitinib zu bewerten. Insgesamt wurden 75 Teilnehmer im Verhältnis 1:1:1 zufällig zugewiesen, um entweder orales soficitinib in Dosen von 80 mg oder 120 mg einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo über einen Zeitraum von 4 Wochen zu erhalten. Die Ausgangsschwere der Erkrankung zeigte, dass die Teilnehmer eine klinisch signifikante Krankheitsaktivität aufwiesen.
Das primäre Ziel der Studie war die Untersuchung von Sicherheit und Wirksamkeit, wobei der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt die prozentuale Veränderung vom Ausgangswert im Eczema Area and Severity Index (EASI)-Score zum 4-Wochen-Zeitpunkt war. Sekundäre und explorative Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten, die EASI-75 erreichten, Verbesserungen im Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD), Ergebnisse zu Juckreiz und patientenberichtete Lebensqualitätsmetriken.
Am Ende der Woche 4 zeigten die Ergebnisse, dass beide soficitinib-Dosierungsgruppen signifikante Reduktionen der Krankheitsaktivität im Vergleich zur Placebogruppe aufwiesen. Konkret wurde die durchschnittliche prozentuale Verbesserung vom Ausgangswert im EASI bei der 80 mg Kohorte mit 78,2 % und bei der 120 mg Kohorte mit 72,5 % erfasst, im krassen Gegensatz zu den 16,7 %, die in der Placebo-Gruppe beobachtet wurden.
Diese Verbesserungen übersetzten sich in klinisch signifikante Ansprechquoten, wobei 64,0 % der Patienten in jeder soficitinib-Gruppe EASI-75 erreichten, während die Placebo-Gruppe eine deutlich niedrigere Ansprechrate zeigte. Bemerkenswerterweise waren die Verbesserungen in den globalen Krankheitsbewertungen insbesondere in der 80 mg Gruppe ausgeprägt, wobei ein größerer Prozentsatz der Patienten einen vIGA-AD-Score erreichte, der als klar oder fast klar eingestuft wurde, mit einer Verbesserung von mindestens 2 Punkten im Vergleich zu Placebo (36,0 % vs. 4,0 %; P=0,005).
Zusätzlich zu objektiven Maßnahmen der Hautentzündung unterstrich die Studie einen schnellen und bedeutenden Effekt auf Juckreiz, ein Symptom, das erheblich zur Krankheitslast beiträgt und die täglichen Aktivitäten von Personen mit AD beeinträchtigt. Bemerkenswerte Reduktionen sowohl in der Schwere als auch in der Häufigkeit des Juckreizes, gemessen mit der Pruritus Numerical Rating Scale, wurden bereits am Tag 2 der Behandlung in beiden aktiven Behandlungsgruppen beobachtet.
Die positiven Trends in der Juckreizschwere setzten sich über den Zeitraum von 4 Wochen fort und erreichten ihren Höhepunkt in Woche 4. Beeindruckend ist, dass 72,0 % der Patienten, die entweder Dosierung von soficitinib erhielten, bis Woche 4 eine Reduktion von mindestens 4 Punkten in der Juckreizschwere erfuhren, während nur 16,0 % der Placebo-Gruppe ähnliche Reduktionen berichteten.
Diese symptomatischen Verbesserungen wurden von konsistenten Verbesserungen der Lebensqualität begleitet, gemessen mit dem Dermatology Life Quality Index (DLQI). Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von soficitinib wurden in den Wochen 1, 2 und 4 beobachtet.
Aus sicherheitstechnischer Sicht wurde soficitinib während der kurzen Studiendauer im Allgemeinen gut vertragen. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren überwiegend mild oder moderat, und es wurden keine unerwarteten Sicherheitsbedenken gemeldet. Alle unerwünschten Ereignisse in der 80 mg Gruppe wurden als mild eingestuft, was eng mit dem Sicherheitsprofil des Placebos übereinstimmte.
Obwohl die begrenzte Stichprobengröße und der kurze Nachbeobachtungszeitraum Einschränkungen bei der Ableitung von Schlussfolgerungen über die langfristige Sicherheit mit sich bringen, deuten die Daten auf ein günstiges frühes Nutzen-Risiko-Verhältnis hin, das mit der selektiven TYK2-Inhibition übereinstimmt.
Mechanistisch spielt TYK2 eine entscheidende Rolle in den Signalwegen, die mit Typ-2-Entzündungen und Immunregulation assoziiert sind, was es zu einem überzeugenden Ziel für AD und andere immunvermittelte dermatologische Erkrankungen macht. Die beobachtete Wirksamkeit in Bezug auf Hautzeichen, Juckreiz und Lebensqualität unterstützt die biologische Begründung für die Zielgerichtetheit dieses Weges, während die orale Verabreichung praktische Vorteile für bestimmte Patientendemografien bieten kann.
Die Forscher betonten, dass diese Ergebnisse einen ersten Schritt in der klinischen Entwicklung markieren. Wie von Jinhua Xu, PhD, vom Huashan Hospital, Fudan University, angemerkt, rechtfertigen die Phase-2-Daten eine weitere Erforschung, und die Rekrutierung für ein größeres Phase-3-Programm bei moderater bis schwerer AD wurde nun abgeschlossen.
Diese bevorstehende Studie, die 579 Patienten einbeziehen wird, wird voraussichtlich umfassendere Einblicke in die Dauerhaftigkeit der Reaktion, optimale Dosierungsstrategien und langfristige Sicherheit liefern. Zusammenfassend deutet diese Phase-2-randomisierte klinische Studie darauf hin, dass soficitinib schnelle, klinisch signifikante Verbesserungen in der Krankheitsaktivität und im Juckreiz für Personen mit moderater bis schwerer atopischer Dermatitis bieten kann, mit einem Verträglichkeitsprofil, das dem von Placebo über den Zeitraum von 4 Wochen ähnelt.
Während schlüssige Daten aus Phase-3-Studien entscheidend sein werden, um seine Rolle in der Therapie zu bestimmen, tragen diese Ergebnisse zu dem wachsenden Fundus an Beweisen bei, die die selektive TYK2-Inhibition als vielversprechenden Ansatz zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen unterstützen.
