Området for terapeutiske alternativer for atopisk dermatitt (AD) har sett bemerkelsesverdige fremskritt de siste ti årene. Imidlertid finner et betydelig antall pasienter som lider av moderate til alvorlige former av tilstanden seg fortsatt i en situasjon med utilstrekkelig sykdomshåndtering, betydelige behandlingsrelaterte utfordringer og bekymringer knyttet til sikkerhet.
Som svar på disse uoppfylte behovene har småmolekylære hemmere som retter seg mot intracellulære signalveier dukket opp som en lovende strategi, spesielt for de pasientene som søker effektive orale behandlinger. Nylig publiserte JAMA Dermatology funn fra en fase 2 randomisert klinisk studie som vurderte effektiviteten og sikkerheten til soficitinib (ICP-332; InnoCare), en ny og selektiv tyrosinkinase 2 (TYK2) hemmer, hos voksne som kjemper mot moderat til alvorlig AD.
Denne dobbeltblinde, placebokontrollerte fase 2-studien ble nøye utformet for å evaluere både sikkerhetsprofilen og tidlige effektivitetsindikatorer for soficitinib. Totalt 75 deltakere ble tilfeldig tildelt i et 1:1:1-forhold for å motta enten oral soficitinib i doser på 80 mg eller 120 mg én gang daglig eller en matchende placebo, over en behandlingsperiode på 4 uker. Baseline sykdomsgrad indikerte at deltakerne hadde klinisk signifikant sykdomsaktivitet.
Det primære målet med studien var å undersøke sikkerhet og effektivitet, med det viktigste effektivitetsmålet som var prosentvis endring fra baseline i Eczema Area and Severity Index (EASI) poengsummen ved 4-ukers merket. Sekundære og utforskende endepunkter inkluderte andelen pasienter som oppnådde EASI-75, forbedringer i Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD), kløeutfall og pasientrapporterte livskvalitetsmålinger.
Ved slutten av uke 4 viste resultatene at begge soficitinib-doseringene viste betydelige reduksjoner i sykdomsgrad sammenlignet med placebogruppen. Spesielt ble den gjennomsnittlige prosentvise forbedringen fra baseline i EASI registrert til 78,2 % for 80 mg-kohorten og 72,5 % for 120 mg-kohorten, i sterk kontrast til 16,7 % observert i placebogruppen.
Dessa forbedringene oversatte seg til klinisk signifikante responsrater, med 64,0 % av pasientene i hver soficitinib-gruppe som oppnådde EASI-75, mens placebogruppen viste en betydelig lavere responsrate. Spesielt var forbedringene i globale sykdomsvurderinger særlig uttalt i 80 mg-gruppen, med en større prosentandel av pasientene som oppnådde en vIGA-AD-poengsum klassifisert som klar eller nesten klar, med minst 2 poengs forbedring sammenlignet med placebo (36,0 % vs. 4,0 %; P=0,005).
I tillegg til objektive mål på hudbetennelse, understreket studien en rask og meningsfull effekt på kløe, et symptom som betydelig bidrar til sykdomsbelastningen og hemmer daglige aktiviteter for de med AD. Betydelige reduksjoner i både alvorlighetsgrad og hyppighet av kløe, målt med Pruritus Numerical Rating Scale, ble observert så tidlig som dag 2 av behandlingen i begge aktive behandlingsgrupper.
De positive trendene i kløealvorlighet fortsatte gjennom hele 4-ukersperioden, og nådde sin topp ved uke 4. Imponerende nok opplevde 72,0 % av pasientene som fikk enten dosering av soficitinib en reduksjon på minst 4 poeng i kløealvorlighet innen uke 4, mens bare 16,0 % av placebogruppen rapporterte lignende reduksjoner.
Dessa symptomatiske forbedringene ble parallelt med konsistente forbedringer i livskvalitet, målt med Dermatology Life Quality Index (DLQI). Statistisk signifikante forskjeller som favoriserte soficitinib ble observert ved ukene 1, 2 og 4.
Fra et sikkerhetsperspektiv ble soficitinib generelt godt tolerert i løpet av den korte studietiden. Behandlingsfremkallende bivirkninger var primært milde eller moderate, og ingen uventede sikkerhetsbekymringer ble rapportert. Alle bivirkninger i 80 mg-gruppen ble klassifisert som milde, noe som tett samsvarte med sikkerhetsprofilen til placebo.
Selv om den begrensede utvalgsstørrelsen og den korte oppfølgingsperioden pålegger begrensninger på å trekke konklusjoner om langsiktig sikkerhet, antyder dataene en gunstig tidlig fordel-risiko-balanse som samsvarer med selektiv TYK2-hemming.
Mechanistisk spiller TYK2 en kritisk rolle i signalveier assosiert med type 2 betennelse og immunregulering, noe som gjør det til et overbevisende mål for AD og andre immunmedierte dermatologiske tilstander. Den observerte effektiviteten når det gjelder hudtegn, kløe og livskvalitet støtter den biologiske rasjonaliteten for å målrette mot denne veien, mens oral administrasjon kan gi praktiske fordeler for visse pasientdemografier.
Forskere understreket at disse funnene markerer et første skritt i klinisk utvikling. Som bemerket av Jinhua Xu, PhD, ved Huashan Hospital, Fudan University, krever fase 2-dataene videre utforskning, og rekrutteringen til et større fase 3-program i moderat til alvorlig AD er nå fullført.
Denne kommende studien, som vil involvere 579 pasienter, forventes å gi mer definitive innsikter i varigheten av respons, optimale doseringsstrategier og langsiktig sikkerhet. Avslutningsvis indikerer denne fase 2 randomiserte kliniske studien at soficitinib kan gi raske, klinisk signifikante forbedringer i sykdomsgrad og kløe for individer som lider av moderat til alvorlig atopisk dermatitt, med en tolerabilitetsprofil lik placebo over 4-ukersperioden.
Selv om konklusive data fra fase 3-studier vil være avgjørende for å bestemme dens rolle i terapi, bidrar disse funnene til den voksende mengden av bevis som støtter selektiv TYK2-hemming som en lovende tilnærming i behandlingen av inflammatoriske hudsykdommer.
