Het domein van therapeutische opties voor atopische dermatitis (AD) heeft de afgelopen tien jaar opmerkelijke vooruitgang geboekt. Echter, een aanzienlijk aantal patiënten dat lijdt aan gematigde tot ernstige vormen van de aandoening vindt zichzelf nog steeds geconfronteerd met inadequate ziektebeheersing, aanzienlijke behandelingsgerelateerde uitdagingen en veiligheidszorgen.
Als reactie op deze onvervulde behoeften zijn kleine-molecuulinhibitoren die gericht zijn op intracellulaire signaalroutes naar voren gekomen als een veelbelovende strategie, vooral voor die patiënten die op zoek zijn naar effectieve orale behandelingen. Onlangs publiceerde JAMA Dermatology bevindingen van een fase 2 gerandomiseerde klinische trial die de effectiviteit en veiligheid van soficitinib (ICP-332; InnoCare), een nieuwe en selectieve tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor, bij volwassenen met gematigde tot ernstige AD beoordeelde.
Deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2 trial was zorgvuldig ontworpen om zowel het veiligheidsprofiel als vroege effectiviteitsindicatoren van soficitinib te evalueren. In totaal werden 75 deelnemers willekeurig toegewezen in een 1:1:1 verhouding om ofwel orale soficitinib in doses van 80 mg of 120 mg eenmaal daags of een bijpassend placebo te ontvangen, gedurende een behandelperiode van 4 weken. De baseline ziekte-ernst gaf aan dat deelnemers klinisch significante ziekteactiviteit hadden.
Het primaire doel van de studie was om veiligheid en effectiviteit te onderzoeken, waarbij de belangrijkste effectiviteitsdoelstelling de procentuele verandering ten opzichte van de baseline in de Eczema Area and Severity Index (EASI) score op het 4-weekse tijdstip was. Secundaire en verkennende eindpunten omvatten het percentage patiënten dat EASI-75 bereikte, verbeteringen in de Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD), jeukresultaten en door de patiënt gerapporteerde kwaliteits van leven metrics.
Aan het einde van week 4 toonden de resultaten aan dat beide soficitinib doseringsgroepen significante verminderingen in ziekte-ernst vertoonden in vergelijking met de placebogroep. Specifiek werd de gemiddelde procentuele verbetering ten opzichte van de baseline in EASI geregistreerd op 78,2% voor de 80 mg groep en 72,5% voor de 120 mg groep, in schril contrast met de 16,7% die werd waargenomen in de placebogroep.
Deze verbeteringen vertaalden zich in klinisch significante responspercentages, waarbij 64,0% van de patiënten in elke soficitinib groep EASI-75 bereikte, terwijl de placebogroep een aanzienlijk lager responspercentage vertoonde. Opmerkelijk was dat verbeteringen in globale ziektebeoordelingen bijzonder uitgesproken waren in de 80 mg groep, met een groter percentage patiënten dat een vIGA-AD score behaalde die als helder of bijna helder werd geclassificeerd, met ten minste een verbetering van 2 punten in vergelijking met placebo (36,0% vs. 4,0%; P=0,005).
Naast objectieve maatregelen van huidontsteking, onderstreepte de trial een snelle en betekenisvolle impact op jeuk, een symptoom dat aanzienlijk bijdraagt aan de ziektelast en dagelijkse activiteiten voor degenen met AD belemmert. Opmerkelijke verminderingen in zowel de ernst als frequentie van jeuk, gemeten met de Pruritus Numerical Rating Scale, werden al waargenomen op dag 2 van de behandeling in beide actieve behandelingsgroepen.
De positieve trends in de ernst van jeuk hielden aan gedurende de 4-weekse periode, met een piekeffect op week 4. Indrukwekkend was dat 72,0% van de patiënten die een van beide doseringen van soficitinib ontvingen, een vermindering van ten minste 4 punten in de ernst van jeuk ervoeren tegen week 4, terwijl slechts 16,0% van de placebogroep soortgelijke verminderingen rapporteerde.
Deze symptomatische verbeteringen gingen gepaard met consistente verbeteringen in de kwaliteit van leven, gemeten met de Dermatology Life Quality Index (DLQI). Statistisch significante verschillen ten gunste van soficitinib werden waargenomen in de weken 1, 2 en 4.
Vanuit een veiligheidsstandpunt werd soficitinib over het algemeen goed verdragen tijdens de korte duur van de studie. Behandeling-gerelateerde bijwerkingen waren voornamelijk mild of gematigd, en er werden geen onverwachte veiligheidszorgen gerapporteerd. Alle bijwerkingen in de 80 mg groep werden geclassificeerd als mild, wat nauw aansluit bij het veiligheidsprofiel van de placebo.
Hoewel de beperkte steekproefgrootte en korte follow-up periode beperkingen opleggen aan het trekken van conclusies over de lange termijn veiligheid, suggereren de gegevens een gunstige vroege voordeel-risico balans die aansluit bij selectieve TYK2-inhibitie.
Mechanistisch speelt TYK2 een cruciale rol in signaalroutes die geassocieerd zijn met type 2 ontsteking en immuunregulatie, waardoor het een aantrekkelijk doelwit is voor AD en andere immuun-gemedieerde dermatologische aandoeningen. De waargenomen effectiviteit in termen van huidverschijnselen, jeuk en kwaliteit van leven ondersteunt de biologische rationale voor het richten op deze route, terwijl orale toediening praktische voordelen kan bieden voor bepaalde patiëntendemografieën.
Onderzoekers benadrukten dat deze bevindingen een eerste stap markeren in de klinische ontwikkeling. Zoals opgemerkt door Jinhua Xu, PhD, van Huashan Hospital, Fudan University, rechtvaardigen de fase 2 gegevens verdere verkenning, en de inschrijving voor een groter fase 3 programma in gematigde tot ernstige AD is nu voltooid.
Deze aankomende studie, die 579 patiënten zal omvatten, wordt verwacht meer definitieve inzichten te bieden in de duurzaamheid van de respons, optimale doseringsstrategieën en langere termijn veiligheid. Concluderend geeft deze fase 2 gerandomiseerde klinische trial aan dat soficitinib mogelijk snelle, klinisch significante verbeteringen in ziekte-ernst en jeuk kan bieden voor individuen die lijden aan gematigde tot ernstige atopische dermatitis, met een verdraagzaamheidsprofiel vergelijkbaar met placebo gedurende de 4-weekse periode.
Hoewel conclusieve gegevens uit fase 3 trials cruciaal zullen zijn om de rol in de therapie te bepalen, dragen deze bevindingen bij aan de groeiende hoeveelheid bewijs die selectieve TYK2-inhibitie ondersteunt als een veelbelovende benadering in de behandeling van inflammatoire huidziekten.
