Området för terapeutiska alternativ för atopisk dermatit (AD) har sett anmärkningsvärda framsteg under det senaste decenniet. Emellertid finner sig ett betydande antal patienter som lider av måttliga till svåra former av tillståndet fortfarande kämpa med otillräcklig sjukdomshantering, betydande behandlingsrelaterade utmaningar och säkerhetsoro.
Som svar på dessa otillfredsställda behov har småmolekylära hämmare som riktar sig mot intracellulära signalvägar framträtt som en lovande strategi, särskilt för de patienter som söker effektiva orala behandlingar. Nyligen publicerade JAMA Dermatology resultat från en fas 2 randomiserad klinisk prövning som bedömde effektiviteten och säkerheten av soficitinib (ICP-332; InnoCare), en ny och selektiv tyrosinkinas 2 (TYK2) hämmare, hos vuxna som kämpar med måttlig till svår AD.
Denna dubbelblinda, placebokontrollerade fas 2-prövning var noggrant utformad för att utvärdera både säkerhetsprofilen och tidiga effektindikatorer för soficitinib. Totalt 75 deltagare lottades slumpmässigt i ett 1:1:1-förhållande för att få antingen oralt soficitinib i doser av 80 mg eller 120 mg en gång dagligen eller en matchande placebo, under en behandlingsperiod på 4 veckor. Baslinjens sjukdomsallvarlighet indikerade att deltagarna hade kliniskt signifikant sjukdomsaktivitet.
Det primära syftet med studien var att undersöka säkerhet och effektivitet, med det viktigaste effektmålet som var procentuell förändring från baslinjen i Eczema Area and Severity Index (EASI) poäng vid 4-veckorsmärket. Sekundära och explorativa mått inkluderade andelen patienter som nådde EASI-75, förbättringar i Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD), klådaresultat och patientrapporterade livskvalitetsmått.
Vid slutet av vecka 4 visade resultaten att båda soficitinib-dosgrupperna uppvisade betydande minskningar av sjukdomens svårighetsgrad jämfört med placebogruppen. Specifikt registrerades den genomsnittliga procentuella förbättringen från baslinjen i EASI till 78,2% för 80 mg-kohorten och 72,5% för 120 mg-kohorten, i skarp kontrast till 16,7% som observerades i placebogruppen.
Dessa förbättringar översattes till kliniskt signifikanta svarsfrekvenser, där 64,0% av patienterna i varje soficitinib-grupp uppnådde EASI-75, medan placebogruppen visade en betydligt lägre svarsfrekvens. Noterbart var att förbättringar i globala sjukdomsvärderingar var särskilt uttalade i 80 mg-gruppen, med en större andel patienter som uppnådde en vIGA-AD-poäng klassificerad som klar eller nästan klar, vilket visade minst en 2-poängs förbättring jämfört med placebo (36,0% vs. 4,0%; P=0,005).
Utöver objektiva mått på hudinflammation betonade prövningen en snabb och meningsfull effekt på klåda, ett symptom som betydligt bidrar till sjukdomsbördan och påverkar dagliga aktiviteter för dem med AD. Noterbara minskningar av både svårighetsgraden och frekvensen av klåda, mätt med Pruritus Numerical Rating Scale, observerades så tidigt som dag 2 av behandlingen i båda aktiva behandlingsgrupperna.
De positiva trenderna i klådans svårighetsgrad fortsatte under hela 4-veckorsperioden och nådde sin topp vid vecka 4. Imponerande nog upplevde 72,0% av patienterna som fick antingen dosering av soficitinib en minskning av minst 4 poäng i klådans svårighetsgrad vid vecka 4, medan endast 16,0% av placebogruppen rapporterade liknande minskningar.
Dessa symtomatiska förbättringar åtföljdes av konsekventa förbättringar i livskvalitet, mätt med Dermatology Life Quality Index (DLQI). Statistiskt signifikanta skillnader som gynnade soficitinib observerades vid veckorna 1, 2 och 4.
Ur ett säkerhetsperspektiv var soficitinib generellt väl tolererat under den korta studiens varaktighet. Behandlingsrelaterade biverkningar var främst milda eller måttliga, och inga oväntade säkerhetsproblem rapporterades. Alla biverkningar i 80 mg-gruppen klassificerades som milda, vilket stämmer överens med säkerhetsprofilen för placebo.
Även om den begränsade urvalsstorleken och den korta uppföljningsperioden sätter begränsningar för att dra slutsatser om långsiktig säkerhet, tyder data på en gynnsam tidig nytta-riskbalans som stämmer överens med selektiv TYK2-hämning.
Mechanistiskt spelar TYK2 en avgörande roll i signalvägar kopplade till typ 2-inflammation och immunreglering, vilket gör det till ett övertygande mål för AD och andra immunmedierade dermatologiska tillstånd. Den observerade effektiviteten när det gäller hudtecken, klåda och livskvalitet stöder den biologiska rationalen för att rikta in sig på denna väg, medan oral administrering kan ge praktiska fördelar för vissa patientgrupper.
Forskare betonade att dessa resultat markerar ett första steg i klinisk utveckling. Som noterats av Jinhua Xu, PhD, vid Huashan Hospital, Fudan University, motiverar fas 2-data ytterligare utforskning, och rekryteringen för ett större fas 3-program i måttlig till svår AD har nu slutförts.
Den kommande studien, som kommer att involvera 579 patienter, förväntas ge mer definitiva insikter om hållbarheten av svar, optimala doseringsstrategier och långsiktig säkerhet. Sammanfattningsvis indikerar denna fas 2 randomiserade kliniska prövning att soficitinib kan ge snabba, kliniskt signifikanta förbättringar av sjukdomens svårighetsgrad och klåda för individer som lider av måttlig till svår atopisk dermatit, med en tolerabilitetsprofil liknande placebo under den 4 veckor långa perioden.
Även om definitiva data från fas 3-prövningar kommer att vara avgörande för att fastställa dess roll i terapin, bidrar dessa resultat till den växande mängden bevis som stöder selektiv TYK2-hämning som en lovande strategi för behandling av inflammatoriska hudsjukdomar.
