A Monitorização Proativa de Medicamentos Aumenta a Eficácia do Adalimumab na Psoríase
Monitorização proactiva de medicamentos para adalimumab: um estudo PKPD que pode mudar o tratamento da psoríase
Nas últimas duas décadas, as terapias biológicas transformaram a forma como tratamos doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imunitário, oferecendo opções direcionadas para condições como psoríase, artrite reumatoide e doença inflamatória intestinal (Fonte: Kuek et al.).
Apesar destes avanços, muitas pessoas tratadas com inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) como o adalimumab não obtêm uma boa resposta a longo prazo ou perdem o benefício ao longo do tempo, deixando os clínicos a decidir se devem aumentar a dose, adicionar terapias ou mudar de classe de medicamentos (Fonte: Pan S et al.).
Por que a monitorização dos níveis de medicamentos é importante
Para vários biológicos, concentrações mais elevadas no sangue geralmente estão associadas a melhores resultados clínicos até que se atinja um platô; esta observação fundamenta a ideia de medir os níveis de medicamentos para orientar o tratamento (Fonte: Pan S et al.).
Na psoríase, uma faixa terapêutica proposta para o adalimumab foi sugerida anteriormente como aproximadamente 3.2–7.0 μg/mL, mas ensaios prospectivos robustos que validem a monitorização rotineira ainda são limitados (Fonte: Pan S et al.).
O que o novo estudo fez
Os investigadores utilizaram um modelo farmacocinético-farmacodinâmico (PKPD) combinado para simular o efeito de uma estratégia proactiva de monitorização terapêutica de medicamentos em comparação com a dosagem padrão para pacientes com psoríase a receber adalimumab (Fonte: Pan S et al.).
A análise baseou-se em dados do mundo real de 544 pacientes tratados com monoterapia com adalimumab em coortes do Reino Unido, incluindo BSTOP e PSORT-Discovery, com apoio de registos dos centros BADBIR (Fonte: Pan S et al.; Fonte: BADBIR).
Os investigadores modelaram os níveis de medicamentos, a presença de anticorpos anti-medicamento, as respostas do Índice de Área e Gravidade da Psoríase e características dos pacientes, como peso corporal e comorbilidades, para prever resultados sob diferentes estratégias de monitorização (Fonte: Pan S et al.).
Como funcionou o modelo PKPD
A equipa caracterizou primeiro a farmacocinética do adalimumab, confirmando um comportamento linear consistente com estudos anteriores em doenças mediadas pelo sistema imunitário (Fonte: Pan S et al.).
O modelo então ligou a exposição ao medicamento ao efeito clínico usando um modelo de turnover que simula como as lesões da psoríase melhoram ou recorrem ao longo do tempo — uma forma de estimar quanto tempo leva para a pele responder após a alteração da dosagem do medicamento (Fonte: Pan S et al.).
Principais descobertas farmacocinéticas
A análise descobriu que um aumento na depuração do medicamento estava associado a vários fatores mensuráveis, incluindo maior peso corporal, maior circunferência da cintura, sexo feminino, hipertensão e anticorpos anti-medicamento detectáveis, cada um dos quais pode reduzir as concentrações circulantes de adalimumab (Fonte: Pan S et al.).
A relação entre anticorpos e depuração apoia o papel da imunogenicidade — o sistema imunitário formando anticorpos contra o biológico — na perda secundária de resposta para alguns pacientes (Fonte: Pan S et al.).
Farmacodinâmica: quão rapidamente as lesões mudam
Usando a abordagem de turnover, os investigadores estimaram uma meia-vida de turnover das lesões de cerca de 17 dias, uma escala temporal que se alinha com outros estudos biológicos na psoríase e ajuda a definir expectativas sobre quando a mudança clínica pode ser observada após um ajuste na dosagem (Fonte: Pan S et al.).
Apesar de ajustar o modelo a muitas variáveis clínicas, permaneceu uma variabilidade substancial entre pacientes, enfatizando que os fatores mensuráveis não explicam completamente por que algumas pessoas respondem muito melhor do que outras (Fonte: Pan S et al.).
O algoritmo de TDM proativo testado em simulações
Os investigadores simularam uma estratégia proativa de monitorização terapêutica de medicamentos onde os níveis de adalimumab em vale foram verificados na semana 5 e na semana 17 após o início do tratamento, com alterações de dose predefinidas com base nesses resultados (Fonte: Pan S et al.).
De acordo com o algoritmo simulado, os pacientes com níveis em vale na semana 5 abaixo de 3.2 μg/mL foram escalados para dosagem semanal a partir da semana 6; as decisões na semana 17 usaram tanto as respostas do PASI quanto os níveis de medicamento medidos para continuar, aumentar, diminuir ou considerar a mudança (Fonte: Pan S et al.).
O que as simulações mostraram
Comparado com a dosagem padrão a cada 2 semanas, a simulação de TDM proativa melhorou a taxa estimada de PASI90 em 6 meses de 28.3% para 38.9%, uma melhoria relativa de cerca de 37.5% (Fonte: Pan S et al.).
Da mesma forma, as taxas simuladas de PASI75 aumentaram de 62.4% para 70.4% sob a estratégia proativa, embora esses ganhos tenham vindo com um aumento de cerca de 25.9% na exposição total ao adalimumab na população modelada (Fonte: Pan S et al.).
Subgrupos de pacientes distintos emergiram
As simulações destacaram pelo menos dois subgrupos clinicamente importantes: pacientes com concentrações em vale persistentemente baixas mesmo após a escalada da dose, e pacientes com concentrações em vale elevadas que estavam a ter um bom desempenho clínico (Fonte: Pan S et al.).
Pacientes que permaneceram com níveis baixos em vale apesar da escalada eram improváveis de alcançar PASI90, indicando que uma nova escalada poderia ter valor limitado e que mudar para uma classe biológica diferente poderia ser mais apropriado (Fonte: Pan S et al.).
Por outro lado, um subgrupo com níveis em vale acima de 7 μg/mL que já havia alcançado PASI90 foi modelado para ter a sua dosagem reduzida para cada 3 semanas; nesta simulação, as suas taxas de PASI90 caíram modestamente de 100% para 86.5%, sugerindo que a diminuição seletiva poderia ser viável para alguns pacientes bem controlados (Fonte: Pan S et al.).
Implicações clínicas: otimizar a dosagem ou mudar de classe de medicamento?
Os investigadores sugerem que o TDM proativo poderia ser utilizado tanto para otimizar a dosagem em pacientes que provavelmente beneficiariam quanto para identificar aqueles que são improváveis de alcançar remissão com aumentos adicionais de dose e que podem precisar de um mecanismo de ação diferente, como inibidores de IL-17 ou inibidores de IL-23 (Fonte: Pan S et al.).
Utilizar a monitorização terapêutica de medicamentos desta forma poderia ajudar a evitar a exposição desnecessária ao medicamento, reduzir a escalada ineficaz e potencialmente acelerar mudanças apropriadas para pacientes que mostram imunogenicidade ou depuração extremamente rápida (Fonte: Pan S et al.).
Como isto se encaixa na prática e evidência existentes
O TDM reativo — testar os níveis de medicamentos após um paciente perder a resposta — já é comum em condições como a doença inflamatória intestinal, onde os clínicos utilizam os níveis para orientar ajustes (Fonte: Wang et al.).
Em contraste, a evidência que apoia o TDM proativo rotineiro (testar antes da falha clínica para orientar ajustes preventivos de dose) continua mista, e os painéis de diretrizes têm sido cautelosos: algumas orientações apoiam a monitorização proativa para a manutenção do infliximab, mas são menos entusiastas em relação à monitorização proativa rotineira para o adalimumab, uma vez que os dados de ensaios de alta qualidade são limitados (Fonte: Zeraatkar et al.).
O estudo atual é baseado em simulações em vez de um ensaio controlado randomizado, mas os autores argumentam que fornece evidência útil de que estratégias de dosagem guiadas por PKPD individualizadas merecem testes prospectivos na psoríase (Fonte: Pan S et al.).
Pontos fortes e limitações a ter em conta
Uma grande força do trabalho foi a utilização de dados de registo reais e abrangentes de múltiplos centros de dermatologia do Reino Unido, o que ajuda a que os resultados reflitam a prática clínica rotineira em vez de populações de ensaio altamente selecionadas (Fonte: Pan S et al.; Fonte: BADBIR).
No entanto, as limitações incluem a amostragem pragmática de medicamentos — uma mistura de amostras em vale e não em vale — e algumas informações de dosagem em falta que exigiram suposições sobre adesão e temporização da injeção (Fonte: Pan S et al.).
O algoritmo proactivo testado foi intencionalmente simplificado e avaliado ao longo de uma janela relativamente curta (6 meses), portanto, as consequências a longo prazo do TDM proactivo na remissão sustentada, segurança e custo-efetividade permanecem desconhecidas (Fonte: Pan S et al.).
O que pode vir a seguir: ferramentas e ensaios
Os investigadores imaginam que os cuidados clínicos futuros poderiam ser apoiados por modelos de previsão bayesiana e painéis digitais que integrem níveis de medicamentos e dados dos pacientes para fazer recomendações de dosagem individualizadas em tempo quase real (Fonte: Pan S et al.).
Em última análise, serão necessários estudos randomizados prospectivos para determinar se o TDM proativo pode consistentemente melhorar as taxas de remissão a longo prazo, reduzir a exposição desnecessária e representar uma alternativa custo-efetiva à escalada empírica ou mudança prematura (Fonte: Pan S et al.; Fonte: Zeraatkar et al.).
Fontes
- Kuek A, Hazleman BL, Ostör AJ. Doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imunitário (IMIDs) e terapia biológica: uma revolução médica. 2007. (Fonte: Kuek et al.)
- Pan S, Tsakok T, Wei R, et al. Avaliação de uma estratégia de monitorização terapêutica de medicamentos para adalimumab na psoríase: um estudo farmacocinético-farmacodinâmico prospectivo. doi:10.1111/cts.70563 (Fonte: Pan S et al.).
- Wang MY, Zhao JW, Zheng CQ, Sang LX. Monitorização terapêutica de medicamentos em tratamentos para doença inflamatória intestinal. World J Gastroenterol. 2022;28(15):1604-1607. doi:10.3748/wjg.v28.i15.1604 (Fonte: World Journal of Gastroenterology).
- Zeraatkar D, Pitre TS, Kirsh S, et al. Monitorização terapêutica proativa de medicamentos biológicos em pacientes com doença inflamatória intestinal, artrite inflamatória e psoríase: revisão sistemática e meta-análise. Publicado em 28 de outubro de 2024. doi:10.1136/bmjmed-2024-000998 (Fonte: BMJ Medicine).
- Cohortes BSTOP e PSORT-Discovery; dados do registo BADBIR utilizados na análise PKPD (Fonte: BSTOP, PSORT-Discovery, BADBIR).