Проактивный мониторинг лекарств повышает эффективность адалимумаба при псориазе.

Прогрессивный мониторинг лекарств для адалимумаба: исследование PKPD, которое может изменить лечение псориаза

За последние два десятилетия биологическая терапия изменила подходы к лечению заболеваний, связанных с иммунным воспалением, предлагая целенаправленные варианты для таких состояний, как псориаз, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника (Источник: Kuek et al.).

Несмотря на эти достижения, многие пациенты, получающие лечение ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF), такими как адалимумаб, либо не получают хорошего долгосрочного ответа, либо теряют его со временем, оставляя врачам решать, увеличивать дозу, добавлять терапии или менять классы препаратов (Источник: Pan S et al.).

Почему важно контролировать уровень лекарств

Для нескольких биологических препаратов более высокие концентрации в крови обычно коррелируют с лучшими клиническими результатами, пока не достигается плато; это наблюдение лежит в основе идеи измерения уровней лекарств для управления лечением (Источник: Pan S et al.).

В случае псориаза ранее предлагался терапевтический диапазон для адалимумаба примерно 3.2–7.0 μg/mL, но надежные проспективные испытания, подтверждающие рутинный мониторинг, все еще ограничены (Источник: Pan S et al.).

Что сделало новое исследование

Исследователи использовали комбинированную фармакокинетико-фармакодинамическую (PKPD) модель, чтобы смоделировать эффект стратегии прогрессивного мониторинга терапевтических препаратов по сравнению со стандартным дозированием для пациентов с псориазом, получающих адалимумаб (Источник: Pan S et al.).

Анализ основывался на данных реальной практики 544 пациентов, получавших монотерапию адалимумабом в различных когортах Великобритании, включая BSTOP и PSORT-Discovery, с поддержкой регистра BADBIR (Источник: Pan S et al.; Источник: BADBIR).

Исследователи смоделировали уровни лекарства, наличие антител к препарату, ответы по Индексу площади и тяжести псориаза (PASI) и характеристики пациентов, такие как масса тела и сопутствующие заболевания, чтобы предсказать результаты при различных стратегиях мониторинга (Источник: Pan S et al.).

Как работала модель PKPD

Команда сначала охарактеризовала фармакокинетику адалимумаба, подтвердив линейное поведение, соответствующее предыдущим исследованиям по иммунно-опосредованным заболеваниям (Источник: Pan S et al.).

Затем модель связала воздействие препарата с клиническим эффектом, используя модель оборота, которая симулирует, как улучшение или рецидив псориатических поражений происходят со временем — способ оценить, сколько времени потребуется коже для ответа после изменения дозы препарата (Источник: Pan S et al.).

Ключевые фармакокинетические находки

Анализ показал, что увеличенный клиренс препарата был связан с несколькими измеримыми факторами, включая более высокий вес тела, больший обхват талии, женский пол, гипертензию и обнаруживаемые антитела к препарату, каждый из которых может снижать концентрацию адалимумаба в крови (Источник: Pan S et al.).

Связь между антителами и клиренсом поддерживает роль иммуногенности — формирования антител к биологическому препарату — в вторичной потере ответа у некоторых пациентов (Источник: Pan S et al.).

Фармакодинамика: как быстро меняются поражения

Используя подход оборота, исследователи оценили период полувыведения поражений около 17 дней, что соответствует другим биологическим исследованиям по псориазу и помогает установить ожидания относительно того, когда может быть замечено клиническое изменение после корректировки дозы (Источник: Pan S et al.).

Несмотря на то, что модель была подогнана под множество клинических переменных, оставалась значительная изменчивость между пациентами, подчеркивая, что измеримые факторы не полностью объясняют, почему некоторые люди реагируют значительно лучше, чем другие (Источник: Pan S et al.).

Протестированный алгоритм прогрессивного TDM в симуляциях

Исследователи смоделировали стратегию прогрессивного мониторинга терапевтических препаратов, при которой уровни адалимумаба проверялись на 5-й и 17-й неделях после начала лечения, с заранее определенными изменениями дозы на основе этих результатов (Источник: Pan S et al.).

Согласно смоделированному алгоритму, пациенты с уровнями на 5-й неделе ниже 3.2 μg/mL переходили на еженедельное дозирование, начиная с 6-й недели; решения на 17-й неделе основывались как на ответах по PASI, так и на измеренных уровнях препарата для продолжения, увеличения, уменьшения или рассмотрения возможности смены (Источник: Pan S et al.).

Что показали симуляции

По сравнению со стандартным дозированием каждые две недели, симуляция прогрессивного TDM улучшила предполагаемую 6-месячную частоту PASI90 с 28.3% до 38.9%, что является относительным улучшением примерно на 37.5% (Источник: Pan S et al.).

Аналогично, смоделированные показатели PASI75 увеличились с 62.4% до 70.4% в рамках прогрессивной стратегии, хотя эти достижения сопровождались примерно 25.9% увеличением общего воздействия адалимумаба на смоделированную популяцию (Источник: Pan S et al.).

Выделились различные подгруппы пациентов

Симуляции выделили как минимум две клинически важные подгруппы: пациенты с постоянно низкими уровнями даже после увеличения дозы и пациенты с высокими уровнями, которые хорошо справлялись с лечением (Источник: Pan S et al.).

Пациенты, у которых уровни оставались низкими, несмотря на увеличение дозы, вряд ли достигнут PASI90, что указывает на то, что дальнейшее увеличение может иметь ограниченную ценность и что смена на другой класс биологических препаратов может быть более уместной (Источник: Pan S et al.).

Напротив, подгруппа с уровнями выше 7 μg/mL, которые уже достигли PASI90, была смоделирована с уменьшением дозы до каждые 3 недели; в этой симуляции их показатели PASI90 снизились незначительно с 100% до 86.5%, что предполагает, что селективное уменьшение дозы может быть целесообразным для некоторых хорошо контролируемых пациентов (Источник: Pan S et al.).

Клинические последствия: оптимизировать дозу или сменить класс препарата?

Исследователи предполагают, что прогрессивный TDM может использоваться как для оптимизации дозы у пациентов, которые, вероятно, получат пользу, так и для выявления тех, кто вряд ли достигнет ремиссии при дальнейшем увеличении дозы и может потребовать другого механизма действия, такого как ингибиторы IL-17 или ингибиторы IL-23 (Источник: Pan S et al.).

Использование мониторинга терапевтических препаратов таким образом может помочь избежать ненужного воздействия препарата, снизить неэффективное увеличение дозы и потенциально ускорить соответствующие смены для пациентов, показывающих иммуногенность или крайне быстрый клиренс (Источник: Pan S et al.).

Как это соотносится с существующей практикой и доказательствами

Реактивный TDM — тестирование уровней препарата после того, как пациент теряет ответ — уже распространен при таких состояниях, как воспалительное заболевание кишечника, где врачи используют уровни для управления корректировками (Источник: Wang et al.).

В отличие от этого, доказательства, поддерживающие рутинный прогрессивный TDM (тестирование перед клиническим срывом для управления профилактическими корректировками дозы), остаются смешанными, и экспертные группы проявляют осторожность: некоторые рекомендации поддерживают прогрессивный мониторинг для поддерживающего инфликсимаба, но менее оптимистичны в отношении рутинного прогрессивного мониторинга для адалимумаба, поскольку данные высококачественных испытаний ограничены (Источник: Zeraatkar et al.).

Текущее исследование основано на симуляциях, а не на рандомизированном контролируемом испытании, но авторы утверждают, что оно предоставляет полезные доказательства того, что индивидуализированные стратегии дозирования, основанные на PKPD, заслуживают проспективного тестирования при псориазе (Источник: Pan S et al.).

Сильные и слабые стороны, которые стоит учитывать

Основным преимуществом работы было использование больших данных реальных регистров из нескольких дерматологических центров Великобритании, что помогает выводам отражать рутинную клиническую практику, а не высокоселективные популяции испытаний (Источник: Pan S et al.; Источник: BADBIR).

Однако к ограничениям относятся прагматичный отбор образцов препарата — смесь образцов на низком уровне и не на низком уровне — и некоторые отсутствующие данные о дозах, которые требовали предположений о соблюдении режима и времени инъекций (Источник: Pan S et al.).

Протестированный прогрессивный алгоритм был намеренно упрощен и оценивался в относительно коротком временном интервале (6 месяцев), поэтому долгосрочные последствия прогрессивного TDM для поддержания ремиссии, безопасности и экономической эффективности остаются неизвестными (Источник: Pan S et al.).

Что может быть дальше: инструменты и испытания

Исследователи предполагают, что будущая клиническая помощь может быть поддержана байесовскими прогнозными моделями и цифровыми панелями, которые интегрируют уровни лекарств и данные пациентов для создания индивидуализированных рекомендаций по дозированию в реальном времени (Источник: Pan S et al.).

В конечном итоге потребуются проспективные рандомизированные исследования, чтобы определить, может ли прогрессивный TDM последовательно улучшить долгосрочные показатели ремиссии, снизить ненужное воздействие и представлять собой экономически эффективную альтернативу эмпирическому увеличению дозы или преждевременной смене (Источник: Pan S et al.; Источник: Zeraatkar et al.).

Источники

1. Kuek A, Hazleman BL, Ostör AJ. Заболевания, связанные с иммунным воспалением (IMIDs) и биологическая терапия: медицинская революция. 2007. (Источник: Kuek et al.)
2. Pan S, Tsakok T, Wei R и др. Оценка стратегии мониторинга терапевтических препаратов для адалимумаба при псориазе: проспективное фармакокинетико-фармакодинамическое исследование. doi:10.1111/cts.70563 (Источник: Pan S et al.).
3. Wang MY, Zhao JW, Zheng CQ, Sang LX. Мониторинг терапевтических препаратов при лечении воспалительных заболеваний кишечника. World J Gastroenterol. 2022;28(15):1604-1607. doi:10.3748/wjg.v28.i15.1604 (Источник: World Journal of Gastroenterology).
4. Zeraatkar D, Pitre TS, Kirsh S и др. Прогрессивный мониторинг терапевтических препаратов биологических препаратов у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, воспалительным артритом и псориазом: систематический обзор и мета-анализ. Опубликовано 28 октября 2024 года. doi:10.1136/bmjmed-2024-000998 (Источник: BMJ Medicine).
5. BSTOP и PSORT-Discovery; данные регистра BADBIR использовались в анализе PKPD (Источник: BSTOP, PSORT-Discovery, BADBIR).