Området for terapeutiske muligheder for atopisk dermatitis (AD) har set bemærkelsesværdige fremskridt i løbet af de sidste ti år. Imidlertid finder et betydeligt antal patienter, der lider af moderate til svære former for tilstanden, stadig sig selv i kampen med utilstrækkelig sygdomshåndtering, betydelige behandlingsrelaterede udfordringer og sikkerhedsbekymringer.
Som svar på disse uopfyldte behov er småmolekylære hæmmere, der retter sig mod intracellulære signalveje, dukket op som en lovende strategi, især for de patienter, der søger effektive orale behandlinger. For nylig offentliggjorde JAMA Dermatology resultaterne fra et fase 2 randomiseret klinisk forsøg, der vurderede effektiviteten og sikkerheden af soficitinib (ICP-332; InnoCare), en ny og selektiv tyrosinkinase 2 (TYK2) hæmmer, hos voksne, der kæmper med moderat til svær AD.
Dette dobbeltblindede, placebokontrollerede fase 2-forsøg var omhyggeligt designet til at evaluere både sikkerhedsprofilen og tidlige effektivitetsindikatorer for soficitinib. I alt 75 deltagere blev tilfældigt tildelt i et 1:1:1-forhold til at modtage enten oral soficitinib i doser på 80 mg eller 120 mg én gang dagligt eller en matchende placebo, over en behandlingsperiode på 4 uger. Den basale sygdomsgraden indikerede, at deltagerne havde klinisk signifikant sygdomsaktivitet.
Det primære mål med studiet var at undersøge sikkerhed og effektivitet, med den vigtigste effektivitetsendepunkt som den procentvise ændring fra baseline i Eczema Area and Severity Index (EASI) score ved 4-ugers mærket. Sekundære og eksplorative endepunkter omfattede andelen af patienter, der nåede EASI-75, forbedringer i Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis (vIGA-AD), kløe-resultater og patientrapporterede livskvalitetsmålinger.
Ved udgangen af uge 4 viste resultaterne, at begge soficitinib-dosering grupper udviste betydelige reduktioner i sygdomsgraden sammenlignet med placebogruppen. Specifikt blev den gennemsnitlige procentvise forbedring fra baseline i EASI registreret til 78,2% for 80 mg kohorten og 72,5% for 120 mg kohorten, i skarp kontrast til de 16,7%, der blev observeret i placebogruppen.
Denne forbedring oversatte sig til klinisk signifikante responsrater, hvor 64,0% af patienterne i hver soficitinib-gruppe opnåede EASI-75, mens placebogruppen viste en betydeligt lavere responsrate. Bemærkelsesværdigt var forbedringerne i globale sygdomsvurderinger særligt udtalte i 80 mg gruppen, hvor en større procentdel af patienterne opnåede en vIGA-AD score klassificeret som klar eller næsten klar, med en forbedring på mindst 2 point sammenlignet med placebo (36,0% vs. 4,0%; P=0.005).
Ud over objektive målinger af hudbetændelse understregede forsøget en hurtig og meningsfuld effekt på kløe, et symptom der væsentligt bidrager til sygdomsbyrden og hæmmer daglige aktiviteter for dem med AD. Bemærkelsesværdige reduktioner i både sværhedsgraden og hyppigheden af kløe, målt ved Pruritus Numerical Rating Scale, blev observeret allerede på dag 2 af behandlingen i begge aktive behandlingsgrupper.
De positive tendenser i kløes sværhedsgrad fortsatte gennem hele 4-ugers perioden og nåede deres maksimale effekt ved uge 4. Imponerende nok oplevede 72,0% af patienterne, der modtog enten dosis af soficitinib, en reduktion på mindst 4 point i kløes sværhedsgrad ved uge 4, mens kun 16,0% af placebogruppen rapporterede lignende reduktioner.
Denne symptomatiske forbedring blev parallelt med konsekvente forbedringer i livskvalitet, målt ved Dermatology Life Quality Index (DLQI). Statistisk signifikante forskelle, der favoriserer soficitinib, blev observeret ved ugerne 1, 2 og 4.
Fra et sikkerhedssynspunkt var soficitinib generelt godt tolereret i løbet af den korte varighed af studiet. Behandlingsfremkaldte bivirkninger var primært milde eller moderate, og der blev ikke rapporteret uventede sikkerhedsproblemer. Alle bivirkninger i 80 mg gruppen blev klassificeret som milde, hvilket tæt stemte overens med sikkerhedsprofilen for placebo.
Selvom den begrænsede stikprøvestørrelse og den korte opfølgningsperiode pålægger begrænsninger på at drage konklusioner om langsigtet sikkerhed, tyder dataene på en gunstig tidlig fordel-risiko-balance, der stemmer overens med selektiv TYK2 hæmning.
Mechanistisk spiller TYK2 en kritisk rolle i signalveje forbundet med type 2 inflammation og immunregulering, hvilket gør det til et overbevisende mål for AD og andre immunmedierede dermatologiske tilstande. Den observerede effektivitet med hensyn til hudtegn, kløe og livskvalitet understøtter den biologiske rationale for at målrette denne vej, mens oral administration kan give praktiske fordele for visse patientdemografier.
Forskere understregede, at disse fund markerer et indledende skridt i klinisk udvikling. Som bemærket af Jinhua Xu, PhD, fra Huashan Hospital, Fudan University, berettiger fase 2-dataene til yderligere udforskning, og tilmeldingen til et større fase 3-program i moderat til svær AD er nu blevet afsluttet.
Dette kommende studie, som vil involvere 579 patienter, forventes at give mere definitive indsigter i varigheden af respons, optimale doseringsstrategier og langsigtet sikkerhed. Afslutningsvis indikerer dette fase 2 randomiserede kliniske forsøg, at soficitinib kan give hurtige, klinisk signifikante forbedringer i sygdomsgraden og kløe for individer, der lider af moderat til svær atopisk dermatitis, med en tolerabilitetsprofil svarende til placebo over den 4-ugers periode.
Mens afgørende data fra fase 3-forsøg vil være afgørende for at bestemme dets rolle i terapien, bidrager disse fund til den voksende mængde af beviser, der støtter selektiv TYK2 hæmning som en lovende tilgang til behandling af inflammatoriske hudsygdomme.
