Сфера терапевтических возможностей для атопического дерматита (АД) за последние десять лет претерпела значительные изменения. Тем не менее, значительное количество пациентов, страдающих от умеренных и тяжелых форм этого заболевания, по-прежнему сталкивается с недостаточным управлением болезнью, серьезными проблемами, связанными с лечением, и опасениями по поводу безопасности.
В ответ на эти неудовлетворенные потребности маломолекулярные ингибиторы, нацеленные на внутриклеточные сигнальные пути, стали многообещающей стратегией, особенно для тех пациентов, которые ищут эффективные пероральные препараты. Недавно в журнале JAMA Dermatology были опубликованы результаты клинического испытания фазы 2, в котором оценивалась эффективность и безопасность софицитиниба (ICP-332; InnoCare), нового селективного ингибитора тирозинкиназы 2 (TYK2) у взрослых, страдающих от умеренного и тяжелого АД.
Это двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы 2 было тщательно спроектировано для оценки как профиля безопасности, так и ранних показателей эффективности софицитиниба. В исследовании приняли участие 75 участников, которые были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 для получения либо перорального софицитиниба в дозах 80 мг или 120 мг один раз в день, либо соответствующего плацебо, на протяжении 4-недельного периода лечения. Исходная степень тяжести заболевания указывала на наличие клинически значимой активности заболевания.
Основной целью исследования было изучение безопасности и эффективности, при этом ключевым показателем эффективности являлся процент изменения от исходного уровня в Индексе площади и тяжести экземы (EASI) на 4-й неделе. Вторичные и исследовательские конечные точки включали долю пациентов, достигших EASI-75, улучшения в Валидации глобальной оценки исследователя для атопического дерматита (vIGA-AD), результаты по зуду и показатели качества жизни, сообщаемые пациентами.
К концу 4-й недели результаты показали, что обе группы, получавшие софициитиниб, продемонстрировали значительное снижение тяжести заболевания по сравнению с группой плацебо. В частности, средний процент улучшения от исходного уровня в EASI составил 78,2% для группы 80 мг и 72,5% для группы 120 мг, что резко контрастировало с 16,7%, наблюдаемыми в группе плацебо.
Эти улучшения привели к клинически значимым показателям ответа, при этом 64,0% пациентов в каждой группе софицитиниба достигли EASI-75, тогда как группа плацебо продемонстрировала значительно более низкий уровень ответа. Примечательно, что улучшения в глобальных оценках заболевания были особенно выражены в группе 80 мг, где больший процент пациентов достигли балла vIGA-AD, классифицируемого как чистый или почти чистый, показав как минимум 2-балльное улучшение по сравнению с плацебо (36,0% против 4,0%; P=0.005).
В дополнение к объективным мерам воспаления кожи, испытание подчеркнуло быстрый и значимый эффект на зуд, симптом, который значительно влияет на бремя заболевания и нарушает повседневную деятельность пациентов с АД. Значительные сокращения как в тяжести, так и в частоте зуда, измеренные с помощью Шкалы числовой оценки зуда, были отмечены уже на 2-й день лечения в обеих активных группах лечения.
Положительные тенденции в тяжести зуда продолжались на протяжении всего 4-недельного периода, достигая своего пика на 4-й неделе. Впечатляюще, 72,0% пациентов, получавших любую дозу софицитиниба, испытали снижение как минимум на 4 балла в тяжести зуда к 4-й неделе, в то время как только 16,0% группы плацебо сообщили о подобных снижениях.
Эти симптоматические улучшения сопровождались постоянными улучшениями качества жизни, измеренными с помощью Индекса качества жизни в дерматологии (DLQI). Статистически значимые различия в пользу софицитиниба были зафиксированы на 1-й, 2-й и 4-й неделях.
С точки зрения безопасности софицитиниб в целом хорошо переносился в течение короткого периода исследования. Нежелательные явления, возникающие в ходе лечения, в основном были легкими или умеренными, и не было сообщено о неожиданных проблемах с безопасностью. Все нежелательные явления в группе 80 мг были классифицированы как легкие, что близко соответствует профилю безопасности плацебо.
Хотя ограниченный размер выборки и короткий период наблюдения накладывают ограничения на выводы о долгосрочной безопасности, данные предполагают благоприятный ранний баланс соотношения пользы и риска, который соответствует селективной ингибированию TYK2.
Механистически TYK2 играет критическую роль в сигнальных путях, связанных с воспалением типа 2 и иммунной регуляцией, что делает его привлекательной мишенью для АД и других дерматологических заболеваний, опосредованных иммунитетом. Наблюдаемая эффективность в терминах кожных проявлений, зуда и качества жизни поддерживает биологическое обоснование для нацеливания на этот путь, в то время как пероральное применение может предоставить практические преимущества для определенных демографических групп пациентов.
Исследователи подчеркнули, что эти результаты являются начальным шагом в клинической разработке. Как отметил Цзиньхуа Сюй, доктор философии, из Больницы Хуашань, Университет Фудань, данные фазы 2 требуют дальнейшего изучения, и набор участников для более крупной программы фазы 3 при умеренном и тяжелом АД уже завершен.
Это предстоящее исследование, в котором примут участие 579 пациентов, ожидается, что даст более определенные сведения о долговечности ответа, оптимальных схемах дозирования и долгосрочной безопасности. В заключение, это рандомизированное клиническое испытание фазы 2 указывает на то, что софицитиниб может обеспечить быстрые, клинически значимые улучшения в тяжести заболевания и зуде у людей, страдающих от умеренного и тяжелого атопического дерматита, с профилем переносимости, аналогичным плацебо, в течение 4-недельного периода.
Хотя окончательные данные из испытаний фазы 3 будут иметь решающее значение для определения его роли в терапии, эти результаты способствуют растущему объему доказательств, поддерживающих селективное ингибирование TYK2 как многообещающий подход в лечении воспалительных кожных заболеваний.
