Dupilumab potrebbe aiutare a trattare la depressione? Un nuovo studio esplora il legame con il sistema immunitario.

Il team del Mount Sinai esplora le connessioni immunitarie tra eczema e depressione

I ricercatori della Icahn School of Medicine at Mount Sinai stanno indagando un possibile legame del sistema immunitario tra dermatite atopica e disturbo depressivo maggiore (MDD), con risultati preliminari che indicano una sorprendente sovrapposizione nei segnali infiammatori tradizionalmente associati alle malattie della pelle (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Come è iniziata una conversazione interdisciplinare

Il progetto è iniziato quando un team di psichiatria guidato da James Murrough, MD, PhD, ha osservato un aumento dei citochine infiammatorie nel sangue di pazienti con depressione resistente al trattamento, sollevando interrogativi su se l’attività immunitaria potesse far parte della biologia della depressione (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Emma Guttman, MD, PhD, presidente di dermatologia al Mount Sinai, ha suggerito di ampliare il confronto oltre il consueto punto di riferimento pelle-cervello della psoriasi — spesso collegata a IL-17 — per includere la dermatite atopica, che rappresenta l’estremità opposta dello spettro immunitario, e testare un pannello più ampio di citochine (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Cosa ha trovato il team nel sangue

Gli investigatori hanno misurato molteplici proteine immunitarie circolanti e hanno riportato un modello notevole: mentre IL-17 era solo modestamente elevato, le citochine di tipo 2 come IL-13 erano significativamente più alte nelle persone con MDD — un profilo più comunemente associato a infiammazione atopica piuttosto che alla psoriasi (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Questi risultati suggeriscono che almeno un sottogruppo di persone con depressione mostra segnali immunitari simili a quelli osservati in condizioni allergiche o atopiche, piuttosto che il profilo guidato da IL-17 che ha precedentemente influenzato il pensiero sull’infiammazione e i disturbi dell’umore (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

La modellazione al computer indica un potenziale bersaglio terapeutico

Utilizzando approcci computazionali, il team ha modellato come il blocco del segnale di tipo 2 potrebbe influenzare il profilo immunitario osservato nei pazienti depressi, concludendo che antagonizzare il percorso IL-4/IL-13 potrebbe teoricamente normalizzare una grande parte — fino al 100% nel loro modello — delle anomalie immunitarie misurate (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Questo percorso è il bersaglio di dupilumab (nome commerciale Dupixent), un anticorpo monoclonale che blocca il recettore condiviso per IL-4 e IL-13 ed è approvato per diverse condizioni guidate da tipo 2, tra cui la dermatite atopica da moderata a grave (Fonte: Regeneron Pharmaceuticals, informazioni sulla prescrizione di Dupixent).

Da modelli a uno studio clinico finanziato

Grazie alla profilazione immunitaria e alla modellazione, i ricercatori hanno ottenuto finanziamenti per testare se il blocco del segnale IL-4/IL-13 migliori i sintomi dell’umore nelle persone con MDD che non presentano una malattia infiammatoria della pelle concomitante (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Lo studio clinico pianificato valuterà tre risultati chiave: cambiamento sintomatico nella depressione, variazioni nei marcatori immunitari circolanti e modulazione dei circuiti cerebrali legati all’umore utilizzando risonanza magnetica funzionale (fMRI), con supporto parziale dal Wellcome Trust (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai; annuncio di finanziamento del Wellcome Trust).

Perché questo è importante per la psichiatria

Oltre alla questione immediata se un farmaco anti-tipo 2 possa ridurre i sintomi depressivi, gli investigatori inquadrano il loro lavoro come parte di uno sforzo più ampio per spostare la psichiatria verso sottotipi biologicamente definiti di malattia mentale piuttosto che le attuali categorie, per lo più basate sui sintomi (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Attualmente non ci sono sottotipi biologici ampiamente accettati e validati per i disturbi psichiatrici, e la maggior parte delle prescrizioni di antidepressivi rimane empirica — scelta dal giudizio clinico, dalla prova e errore e dai modelli sintomatici piuttosto che da esami del sangue (Fonte: commento del National Institute of Mental Health sullo sviluppo di biomarcatori in psichiatria).

Murrough e colleghi notano che sono in corso discussioni tra esperti e gruppi di lavoro diagnostici su se un sottotipo infiammatorio di depressione sia supportato da dati sufficienti per essere formalmente riconosciuto nei futuri manuali diagnostici come il DSM (Fonte: American Psychiatric Association, comunicazioni e materiali pubblici del gruppo di lavoro DSM).

Implicazioni cliniche e pratiche

I ricercatori hanno anche messo in discussione un’assunzione clinica comune: che la depressione nelle persone con malattia infiammatoria della pelle sia principalmente una reazione psicologica a vivere con una malattia cronica.

Guttman e Murrough avvertono che questo inquadramento reattivo può oscurare cause biologiche condivise; se meccanismi immunologici comuni contribuiscono sia all’infiammazione cutanea che ai sintomi dell’umore, i clinici potrebbero dover riconsiderare le soglie di screening e i modelli di riferimento tra dermatologia, psichiatria e medicina primaria (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Nella pratica, ciò potrebbe significare uno screening della salute mentale più precoce per i pazienti con marcata infiammazione di tipo 2 e, al contrario, considerare test infiammatori per le persone con depressione che mostrano resistenza al trattamento o marcatori infiammatori sistemici (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai; linee guida del National Institute of Mental Health sulla ricerca sull’infiammazione e la depressione).

Limitazioni e prossimi passi

Gli investigatori sottolineano che questi risultati sono preliminari: i modelli di citochine nel sangue non dimostrano ancora una causalità e le previsioni computazionali devono essere validate in studi clinici prospettici (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Lo studio in corso sarà importante non solo per testare un’ipotesi specifica sui farmaci, ma anche per perfezionare quali pazienti potrebbero beneficiare di approcci mirati all’immunità, definire biomarcatori misurabili e determinare come i cambiamenti immunitari si mappano sui cambiamenti nella funzione cerebrale e nell’umore (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai; annuncio di finanziamento del Wellcome Trust).

Cosa dovrebbero sapere i pazienti e i clinici

I pazienti affetti da dermatite atopica o altre malattie infiammatorie della pelle che sperimentano cambiamenti dell’umore dovrebbero essere presi sul serio: quei sintomi non sono necessariamente solo una reazione normale a una malattia cronica e potrebbero riflettere processi biologici sottostanti che beneficiano di una valutazione e di un trattamento (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

I clinici di diverse specialità sono incoraggiati a comunicare e considerare il riferimento incrociato quando sono presenti marcatori infiammatori o sintomi psichiatrici persistenti, mentre attendono i risultati degli studi clinici che chiariranno se specifiche immunoterapie aiutano a trattare un sottogruppo di depressione (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Conclusione

Il lavoro del Mount Sinai evidenzia una sovrapposizione potenzialmente importante tra infiammazione di tipo 2 e depressione, riformulando il modo in cui i ricercatori pensano ai segnali immunitari nelle malattie psichiatriche e aprendo un percorso verso studi che potrebbero cambiare il modo in cui definiamo e trattiamo alcune forme di MDD (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).

Se il blocco del segnale IL-4/IL-13 con agenti come dupilumab si tradurrà in un beneficio clinico significativo per la depressione rimane sconosciuto, ma il nuovo studio fornirà dati che potrebbero rimodellare il pensiero diagnostico e incoraggiare una psichiatria più guidata biologicamente (Fonte: Regeneron Pharmaceuticals, informazioni sulla prescrizione di Dupixent; annuncio di finanziamento del Wellcome Trust).

Fonti

1. Comunicati stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai / materiali informativi sulla collaborazione tra Emma Guttman e James Murrough e la profilazione infiammatoria della MDD (Fonte: comunicato stampa dell’Icahn School of Medicine at Mount Sinai).
2. Regeneron Pharmaceuticals, informazioni sulla prescrizione e dettagli di approvazione di Dupixent (dupilumab) (Fonte: Regeneron Pharmaceuticals, informazioni sulla prescrizione di Dupixent).
3. Annuncio di finanziamento del Wellcome Trust riguardante il supporto alla ricerca sull’infiammazione e la salute mentale (Fonte: annuncio di finanziamento del Wellcome Trust).
4. Materiali del National Institute of Mental Health sui biomarcatori, l’infiammazione e la ricerca sulla depressione (Fonte: linee guida e commento del National Institute of Mental Health).
5. Materiali pubblici dell’American Psychiatric Association sui processi di revisione del DSM e sui gruppi di lavoro (Fonte: comunicazioni dell’American Psychiatric Association).